Science：代谢重塑和癌症令人满意综述

程式码：东莨菪碱，校对：谢衣、江舜尧。

甲醛正塑(也称甲醛正Smalltalk)是恶官能的不同之处。随着对免疫学复杂官能的认识到增大，我们对甲醛复杂官能的认识也在不断愈来愈较高。生命体错综复杂的甲醛两者错综复杂官能对开发借助甲醛在结构上的疗程新方法提出新了挑战。不太可能研究课题结论新论断，在白血病的发展每一次之中，的甲醛特官能和偏好则会起因转变。即使是在同一个病人或科学研究静态之中，原发和转回官能白血病也有各不并不相同的甲醛不同之处。本文概述了白血病甲醛各个领域的除此以外论调，正点较高度重视白血病演进每一次之中甲醛的转变，以及如何借助这些个人信息来制定愈来愈好的疗程策略。

细胞膜甲醛的迅捷转变依赖于了民在在组织内生态系统参量和发育的需要。在白血病之中，恶官能细胞膜则会号召各种细胞膜则有源官能和内源官能的回波来获取甲醛直接影响官能（布1）。其之中一些直接影响官能启动了转成每一次，另一些有利于了恶官能细胞膜的发育，使其易受愈来愈为举足轻重通路类固醇的阻碍。大多数白血病甲醛研究课题都集之中在药理学或科学研究静态之中通过观察到的的表型。因此，术语“白血病甲醛”和“甲醛正塑”常被用来暗示在移动性转化的或恶性肿病变细胞膜之中通过观察到的都由共享的在在接地。Warburg畸变是一种在一锌碳存有下依然偏好NADH和乳碱分泌的畸变，是许多转化恶性肿病变细胞膜和恶性肿病变基因序列全方位压制细胞膜的甲醛不同之处。如果恶性肿病变细胞膜对Warburg畸变或其他保守在在接地造成了固定的倚赖官能，同时非恶官能细胞膜直接影响其可抑制发挥作用，就显然出新现疗程机则会。

先进的甲醛分析新方法核子心技术和越来越多的对细胞内甲醛的较高度重视结论新论断，非常有须要对甲醛正塑开展愈来愈细致的研究课题。首先，细胞膜需许多与非恶官能民在在组织并不相同的在在接地和直接影响官能，这结论新论断很少有甲醛商业活动真正地局限于。其次，随着甲醛表型样品结果的个人信息增多，早就恰当，的甲醛是两者错综复杂的。因此，甲醛不同之处和原因在所有白血病之中都不是赞同的。这与针对恶性肿病变细胞膜表面上普遍存有的甲醛原因的疗程新方法的可变是赞同的，最主要抗病毒叶碱剂和其他抗病毒生素。最后，随着病状从恶性肿病变前病变演进为局限官能的、药理学可见的恶官能再到转回官能白血病，细胞膜甲醛表型和倚赖官能也在不断转变。认识到白血病的甲醛并鉴别甲醛不同之处，需对甲醛表型随时在在的转变有一定深入的认识到。恰当哪些甲醛商业活动无需细胞膜并能地发育和转化，以及这些商业活动如何在白血病之中被长期应答，是非常有价值的。新出新现的论调是，白血病的新陈甲醛是迅捷的且根据生态系统的各不并不相同而转变的，一些最有希望的疗程途径各不并不相同于全局波及官能之中大力支持细胞膜发育的在在接地。本文概述了的发展之中甲醛方面的除此以外观念，并特别较高度重视了不断转变的甲醛倚赖官能与疗程机则会的父子关系。

非恶官能民在在组织的心脏特异官能甲醛表型是细胞膜内则有小规模性综合发挥作用的结果。这些小规模性最主要表型基因突变学转录的基因序列隐含、细胞膜构成、民在在组织结构以及在某些只不过还最主要共生透动物生态系统，各不并不相同民在在组织阻碍小规模性及甲醛表型也各不并不相同(布1)。甲醛麻痹抑止民在在组织特异官能反应会，闭环细胞内参量。哺乳动物的禁食小规模性抑止脂质民在在组织的脂质分解，甲状腺的生酯发挥作用，以及神经组织和其他心脏的酯耗尽。认识到民在在组织特异官能甲醛表型是认识到白血病甲醛的正要基本。

最初收尾的起因是受到零碎民在在组织的甲醛压制的，这理解了白血病甲醛两者错综复杂官能的两个通过观察结果。首先，虽然很容易通过基因序列隐含不同之处辨认，但他们保留了依赖性民在在组织的依赖性不同之处，因此在同一心脏之中造成了的比在各不并不相同心脏之中造成了的愈来愈近似于。一项对数***开展归入的研究课题辨认出新，起源民在在组织是暂时DNA赖氨酸和基因序列隐含方式则而的主要小规模性。同一心脏民在在组织的基因序列隐含不同之处近似于官能比各不并不相同心脏民在在组织的近似于官能大。其次，尽管各不并不相同的恶性肿病变基因序列以各不并不相同的方式则正塑甲醛，但是隐含恶性肿病变基因序列的民在在组织也则会阻碍甲醛正塑的指派。生命体MYC恶性肿病变基因序列在豚鼠之中的隐含是一个良好的例子。乳制品MYC在肠和大肠之中均可抑止甲醛转变，但在大肠之中应答谷氨酰胺分解甲醛和在肠之中应答谷氨酰胺裂解。因此，根据致病变转子小规模性而不是民在在组织来源来对开展归入，显然则会掩盖民在在组织的零碎甲醛完全所促使的甲醛差别。

民在在组织的起源和演进生态系统也暂时了潜在的转成基因序列突变确实则会致使白血病的起因。堂兄弟官能白血病症候群就是这种周期性的一个例子。在这些传染病之中，较高血压基因突变了可抑制基因序列之中的为了将基因序列突变，当其他性状起因基因序列突变、缺失或沉默时，较高血压就则会患上白血病。对于当今的可抑制基因序列TP53，在考虑到为了将基因序列突变的较高血压之中，为了将基因序列突变致使的白血病民在在组织分布与光亮TP53基因序列突变的白血病有所各不并不相同。这结论新论断TP53基因序列突变的结果取决于发育生态系统。

一些甲醛蛋白质是可抑制系数，这意味着分家一个基因序列突变性状的较高血压在易感细胞膜之中遗漏另一个性状时则会患上白血病。但只有一小部分细胞膜易感。尽管甲醛蛋白质琥珀碱血清素（SDH）普遍存有，但该复合物亚基的为了将基因序列突变仅在少数口腔招致白血病，最主要神经内分泌民在在组织（副神经节病变），消化道上腺（嗜铬细胞膜病变），以及大肠和小肠（大肠肠道在在质病变）。同样，普遍隐含的富马碱硫化物蛋白质（FH）的为了将基因序列突变则会致使基因突变官能平滑肌病变病和消化道细胞膜恶性肿病变，这是一种子宫，皮肤平滑肌病变和消化道恶性肿病变的堂兄弟综合症，对其他引人注目无易感官能。其他白血病是由先天官能甲醛有误招致的，甲醛蛋白质的双性状基因序列突变致使甲醛参量的失调，但白血病仅限于每种蛋白质特有的民在在组织。

这些综合症之中民在在组织特异官能的基本尚能不可信。一种显然官能是，甲醛蛋白质基因序列突变致使恶官能所需的分子结构层次是民在在组织特异官能的。比如说，一些民在在组织显然抑止直接影响官能反应会以管制的起因，或者显然只有少数细胞膜型式通过转成号召甲醛麻痹。另一种显然是，大多数细胞膜确实难以忍受这样的麻痹，只能通过衰老或死亡者来应对，而不是开展转成。这些引人注目的堂兄弟官能白血病症候群很正要，因为它们备有了认识到民在在组织特异官能同样性的例子，通过这些同样性，细胞膜对基因突变暂时的甲醛原因结论新论断反应会，以及为什么这些反应会最主要某些只不过的起因。

甲醛正塑是白血病的一个标志，致使白血病起因的基因序列突变使细胞膜获取大力支持细胞膜活、逃避免疫监视和增生官能发育的甲醛特官能。这一观念对于不具以细胞膜全方位方式则闭环甲醛潜能的当今致恶性肿病变系数来说早就取得了良好的属实。但在此之前还不可信这些基因序列突变对于成立大力支持起因的甲醛特官能确实须要。一些考虑到近似于可抑制系数和恶性肿病变基因序列的再次基因序列突变，但依然不具与非恶官能民在在组织区别开来的甲醛特官能。透明细胞膜状消化道细胞膜恶性肿病变(CCPAP)是一种近似于的极低分级甲状腺。这些的甲醛组学不同之处提示锌小规模性、锌甲醛被可抑制以及线粒体DNA和RNA缺失。然而，一项详细的分子结构分析新方法表明，点基因序列突变和拷贝数人体内的基因序列序列负担较极低，从未复发官能非同义基因序列突变，以及类似于非恶官能甲状腺的DNA赖氨酸方式则而。CCPAP显然包含尚能未辨认出取而代之起始基因序列突变，或者此基因序列突变在药理学可样品之前就不复存在了。但另一种显然官能是，潜在的甲醛麻痹周期性掩盖了当今基因序列突变的阻碍。例如，慢官能线粒体性疾病显然致使透明细胞膜消化道细胞膜恶性肿病变(ccRCC)之中最引人注目的基因序列突变抑恶性肿病变基因序列von Hippel-Lindau (VHL)的表型遗漏。线粒体性疾病时甲醛物的造就可以可抑制倚赖VHL的减压抑止系数-α (HIF-α)的甲醛，过渡到一种类似于VHL遗漏的假减压完全。

在恶性肿病变前病变之中所述甲醛极其不具挑战官能。首先，这些多半不被药理学留意，因此有关其甲醛的文献有限;对于那些未能通过观察到依赖性民在在组织差别的研究课题，显然存有偏见。其次，胸部甲醛阻碍患恶性肿病变几率，显然阻碍恶性肿病变前病变的甲醛。许多流行病学研究课题报告了肥胖和白血病错综复杂的保持联系，一项对90多万美国人开展的大型前瞻官能分析新方法辨认出新，体正指数最较高的较高血压白血病死亡者率增大了50%以上。白血病与肥胖、糖尿病和其他甲醛麻痹的保持联系同样性是多小规模性的。但是因为这些传染病则会阻碍整个身体的新陈甲醛，所以在恶性肿病变前病变之中很难辨认特定的致恶性肿病变在在接地。尽管存有这些挑战，但仍有一些同样性研究课题被报道，糖尿病显然通过慢官能糖尿病对核子苷碱平衡的阻碍，增大生命体甲状腺KRAS人体内的频率。此则有，较高不胜负荷脂质素食可以愈来愈较高人和豚鼠恶性肿病变之中MYC的依赖性程序，有利于细胞膜转化。

恶性肿病变前病变相比之下依赖性民在在组织的特定甲醛转变也有几个例子。在豚鼠之中，甲状腺腺泡细胞膜之中对致恶性肿病变官能KRas的号召而开展的甲醛正塑则会有利于腺泡-导管化生（ADM），这是甲状腺导管腺恶性肿病变（PDAC）的前体。恶性肿病变基因序列KRas在ADM起因前增大了乙酰辅蛋白质A（CoA）和活官能氧（ROS）的水平，可抑制这些表型可抑制ADM的起因。生命体和豚鼠的其他研究课题报告了恶性肿病变前结肠息肉的甲醛转变，其之中一些在腺恶性肿病变之中保留。甲醛正塑使在肠细胞膜之中隐含MYC的豚鼠肠恶性肿病变转变成。在最初，恶性肿病变前病变期，MYC可有利于碱向丙氨碱的转成，而晚期恶官能病变则可使碱向乳碱转成。

人们对筛选最初病变的动物标记物非常感兴趣，甲醛完全的起因转变在这各个方面显然很有用。在则有大肠腺病变增生（AAHs）之中，恶性肿病变前病变主因隐含钠倚赖官能运输蛋白质2（SGLT2）。SGLT2不用运输引人注目的白血病显像示踪剂18氟-2-脱氧（FDG），因此，这些病变对于FDG-PET（带电粒子发射MRI）显像而言不期望。但SGLT可采用N--4-脱氧-4-[18F]-氟-α-D-苷（Me4FDG）作为替代示踪剂，鉴别AAH和极低分级大肠腺恶性肿病变。

愈来愈为举足轻重的弊端是最初的甲醛起因转变确实在起因每一次之中造成了了依赖性官能的发挥作用。大肠恶性肿病变的起因对最初甲醛正塑的某些各个方面很敏感。异柠檬碱血清素手性-1（IDH1）和IDH2的基因序列突变造成了甲醛物D-2-吡啶戊二碱（D-2HG），其可抑制了最主要赖氨酸质在内的表型基因突变蛋白质去赖氨酸蛋白质与5-N-半胱氨酸羟化蛋白质的10-11易位（TET）堂兄弟。这些发挥作用通过造成了小规模的赖氨酸质和DNA赖氨酸以及受到阻碍的细胞膜分化，有利于了急官能髓系大肠恶性肿病变(AML)的起因。表型基因突变畸变也起因在不具并不相同基因序列突变的囊状病变之中。在急官能髓系大肠恶性肿病变之中，由于基因序列突变IDH类固醇普通人有治果，在白血病药理学表现显着后，对这些基因序列突变蛋白质的倚赖依然存有。在豚鼠之中，致恶性肿病变神经前列腺恶性肿病变Ras病毒致恶性肿病变基因序列相合物(NRas)与zeste相合物2 (Ezh2)的表型基因突变闭环愈来愈较高子的基因序列突变试探性造成了波及官能大肠恶性肿病变。Ezh2基因序列突变致使多肽转氨蛋白质-1（Bcat1）的隐含愈来愈较高。这种蛋白质通过使细胞膜造成了一个大的亮氨碱池，应答雷帕霉素(mTOR)的促发育同样性途径，从而有利于白血病的起因。沉默Bcat1可愈来愈较高大肠恶性肿病变的起因，即使在考虑到Ezh2基因序列突变的细胞膜之中，过隐含Bcat1则会有利于NRas转子的大肠恶性肿病变的起因。这些研究课题证明了起因最初甲醛正塑的新功能和疗程意义。

通过主因的细胞膜转化和愈来愈多的基因序列突变，恶性肿病变前病变的发展为恶官能，招致药理学较高度重视。关于白血病甲醛的许多知识来自于原发的、局限于生殖细胞民在在组织的全局波及官能。细胞膜活和转化在从恶性肿病变前病变演进到药理学可样品到的的每一次之中的正要官能，理解了白血病甲醛研究课题之中正复出新现的甲醛特官能。我们用术语“聚合特官能”来所述这些在在接地，因为似乎是无数闭环极其最终致使的起因。牵涉能量密度造成了 (最主要Warburg畸变)、大分子结构裂解和锌还原成压制的在在接地多半被KRAS、TP53、MYC和许多其他的致病变基因序列突变正塑。或许这些在在接地是则会聚的，因为药理学显着的从未它们就不则会出新现。

则会聚甲醛在在接地由丰沛的糖类物质如和备有。白血病甲醛之中的一个核子心观念是，恶官能细胞膜通过应答糖类进食同样性获取愈来愈较高的自我糖类潜能。这种细胞膜全方位行为是由压制细胞膜糖类处理的保守同样性的基因序列突变所暂时的。在生命体白血病之中，应答磷碱肌醇3激蛋白质(PI3K)回波通路的基因序列突变是最引人注目的。PI3K回波通路将发育系数回波与裂解甲醛的应答保持联系在一起。这些基因序列突变通过将细胞膜锁定为糖类释放出来和裂解甲醛的表型，愈来愈较高对细胞膜则有发育系数的倚赖来有利于无管制的发育。无需细胞膜潜意识糖类可用官能和能量密度完全的同样性基因序列突变也很引人注目。其之中最主要STK11的失活基因序列突变，它UTF-丝氨碱苏氨碱激蛋白质LKB1。LKB1激发腺苷5′-单磷碱（AMP）应答蛋白质激蛋白质，多半在能量密度紧张的只不过起到可抑制裂解甲醛的发挥作用。发育系数回波和糖类有效性官能集之中于mTOR complex-1 (mTORC1)，它整合这些回波来激发核子糖体的动物起因、核子糖体裂解和细胞膜发育所需的其他在在接地。应答mTORC1的基因序列突变在原发官能浸润官能白血病之中很引人注目，在mTORC1的压制下，可愈来愈较高对甲醛在在接地类固醇的敏感官能。

恶性肿病变前演进为白血病，转录甲醛的小规模性最主要基因序列序列和透生态系统。随着传染病的的发展，相提并论的引人注目致恶性肿病变小规模性也显然备有多少各不并不相同的效用。例如，致恶性肿病变的KRAS应答运输蛋白质GLUT1的隐含，在充份时升较高NADH率。在充份的有条件下，这些基因序列突变不则会促使任何特别的军事优势，但当考虑到时，基因序列突变细胞膜就则会剥夺野生型细胞膜的指导物（比如）。在极低有条件下指导的野生型细胞膜，同样GLUT1隐含愈来愈较高的细胞膜，就最主要自发获取KRAS基因序列突变的细胞膜。这些辨认出新结论新论断，致恶性肿病变基因序列突变促使的好处显然是由甲醛生态系统暂时的。对于KRAS等致恶性肿病变转子小规模性，在起因每一次的最初起因基因序列突变，显然在生态系统糖类物质运输受到阻碍时，备有一种特殊的竞争军事优势。在之中，致恶性肿病变基因序列KRas的小规模隐含通过引导进入有利于大分子结构裂解的在在接地来转子并能发育。样品KRas和其他致恶性肿病变基因序列的甲醛畸变确实在的发展为恶官能的每一次之中转变具一定意义。

随着的发育，其他甲醛特官能也起因了转变，致使原发官能甲醛的显著两者错综复杂官能。这些各不并不相同的表型揭示了恶性肿病变细胞膜之中分子结构两者错综复杂官能的阻碍以及透生态系统之中的不赞同（布1）。这些小规模性的相对来说正要官能是一个为人所知的研究课题各个领域。一些研究课题早就通过开展甲醛布谱分析新方法，具体了细胞膜两者错综复杂官能范围。在一项研究课题之中，80多个大肠恶性肿病变细胞膜系在并不相同的有条件下指导，并采用13C示踪剂和其他样品手段通过观察甲醛表型范围。尽管所有的细胞膜都来自恶官能大肠，但它们的甲醛不同之处却显着各不并不相同。将这些不同之处与基因序列序列、依赖性组和蛋白质组数据方面联，辨认出新某些不同之处（例如，三羧碱尿素之中的糖类借助方式则而）揭示了单个的致恶性肿病变转子小规模性，如KRAS基因序列突变或表皮发育系数依赖性(EGFR)。还有一些是由协同发挥作用而非单独转子小规模性招致的，还有一些则不用用恶性肿病变基因序列型来理解。另一项研究课题结论新了近似于的论断，具体了一些基因序列型与表型的方面官能，但未能揭示许多引人注目转子小规模性的可得出甲醛不同之处。这些研究课题结论新论断，恶性肿病变细胞膜的甲醛对多种基因序列突变和未知每一次的配对非常敏感。

生殖细胞膜基因序列突变的造就和同样推动了白血病的的发展。KRAS是生命体大肠腺恶性肿病变最引人注目的致恶性肿病变系数，但KRAS转子的过渡到受其他基因序列基因序列突变的阻碍（布2）。当STK11与致病变KRAS结合时，STK11的基因序列突变可致使波及官能恶官能不同之处，最主要转回和疗程致病。这种特殊的共基因序列突变完全也则会阻碍甲醛。KRAS和STK11单独基因序列突变阻碍甲醛，但两个基因序列的协同基因序列突变致使取而代之甲醛转变出新现，最主要对嘧啶甲醛和锌磷碱化（OXPHOS）的倚赖官能愈来愈较高。KRAS-STK11甲醛表型在可抑制基因序列KEAP1(kelch样的ECH方面蛋白质1)之中被促使修饰，KEAP1UTF-了NRF2(核子系数红细胞膜2相父子关系数2)抗病毒锌依赖性程序的负闭环系数。这三种基因序列突变同时起因的趋势结论新论断，KRAS和STK11基因序列突变所致使的甲醛完全同样了KEAP1缺失所依赖于的愈来愈较高抗病毒锌潜能的额则有直接影响(布2)。在药理学前静态之中，这种抗病毒锌新功能需谷氨酰胺分解甲醛，使包含所有三种基因序列突变的对谷氨酰胺蛋白质类固醇移动性敏感。

有趣的是，KRAS和STK11的伴随基因序列突变也则会致使PDAC，但其同样性各不并不相同于大肠恶性肿病变。在豚鼠PDAC静态之中，这些基因序列突变试探性发挥作用，应答了丝氨碱和N-供体s-腺苷蛋氨碱的裂解，后者是DNA赖氨酸的底物。这致使在有利于发育的方式则而之中基因序列序列赖氨酸增大。在这些静态之中，可抑制丝氨碱动物裂解或DNAN-转回蛋白质可愈来愈较高发育。

透生态系统也随着发育而转变。透生态系统可以对恶性肿病变细胞膜施加负荷许多非细胞膜全方位的负荷，最主要糖类和减压、细胞膜则有空在在碱化、细胞膜游离和细胞膜在在相互发挥作用极其。的演进要求恶性肿病变细胞膜忍受这些负荷并继续转化。基因序列转子糖类运输蛋白质的隐含，从多种糖类来源(最主要清除的核子糖体、回收的细胞膜器和坏死的碎屑)获取能量密度的潜能，以及恶性肿病变细胞膜错综复杂或恶性肿病变细胞膜与游离细胞膜错综复杂的甲醛试探性发挥作用，都显然适度细胞膜在透生态系统之中的直接影响官能。

这些细胞膜全方位和透生态系统每一次不仅阻碍错综复杂的甲醛差别，而且招致同一内区域甲醛两者错综复杂官能。全局本体病变的的发展牵涉不具其他基因序列突变和分支进化发育的细胞膜的克隆扩增。对ccRCC较高血压的原发的多个区域开展脱氧核子糖核子酸辨认出新，大多数的生殖细胞膜获取官能基因序列突变十分存有于所有区域。这就造成了了不具细胞膜全方位甲醛畸变的基因序列突变的区域多样官能配对，最主要VHL基因序列突变以及mTOR、PTEN和其他的克隆基因序列突变。这些配对对甲醛的阻碍尚能不可信。在大肠恶性肿病变较高血压之中，尽管在多个区域存有细胞膜基因序列突变，但在切除术之中汇流13C的较高血压表明出新显着的区域甲醛两者错综复杂官能。，全局糖类甲醛方式则而和甲醛基因序列隐含与全局去除差别方面，结论新论断透生态系统和细胞膜基因序列型试探性闭环甲醛。我们需愈来愈好的新方法来审计生命体白血病的区域甲醛表型，因为整个的甲醛转变在结构上不赞同将管制甲醛疗程的运用。除非该转变是由树干基因序列突变造成的，并且很难忍受后续基因序列突变和生态系统小规模性的缓解发挥作用，否则它显然不是一个有用的疗程途径。

3 转回官能恶性肿病变

白血病的死亡者主要取决于转回，而不是原发口腔的全局发育。与转回官能白血病各不并不相同，全局多半可以通过手术治愈。播散官能转回可招致神经组织损害、呼吸衰竭、血栓过渡到和其他潜在的致命并发症。转回需细胞膜应对一系列免疫学挑战，最主要从原发逃脱，在尿素之中活，岸边心脏定植以及在这些偏远口腔发育为。许多小规模性适度恶性肿病变细胞膜的转回。转回还强加了各不并不相同于大力支持细胞膜发育的甲醛要求，可抑制这些商业活动可降极低转回的扩散。

转回官能级联反应会始于原发之中可转回的细胞膜的脱逃、血液或肺脏之中细胞膜则有游离(ECM)的甲醛、从原发生态系统的迁至以及免疫监视的逃避。甲醛系数要么是通过无需恶性肿病变细胞膜获取与愈来愈较高波及官能方面的细胞膜全方位特官能，要么是通过起因转变透生态系统来帮助恶性肿病变细胞膜的转回。一个集之中的甲醛表型是甲醛为人所知的恶性肿病变细胞膜拘押二锌碳、乳碱和其他有机碱;细胞膜则有空在在碱化;有利于ECM的甲醛(布3)。这牵涉到恶性肿病变细胞膜粘连的总质量愈来愈较高，恶性肿病变细胞膜与相接细胞膜分离， ECM的蛋白质水解蛋白质的激发甲醛。

其他甲醛直接影响有利于上皮-在在质转成(EMT)，这是一种牵涉黏附归因于和迁至潜能愈来愈较高的多系数细胞膜完全。尿嘧啶5'-二磷碱（UDP）-6-血清素（UGDH）的倚赖恶性肿病变基因序列的应答耗尽了UDP-，致使SNAIL（一种有利于在在充质的依赖性系数）的隐含愈来愈较高，并增大了白血病的迁至和转回。天冬酰胺裂解蛋白质(Asns)很难将天冬氨碱转成为须要天冬酰胺，由于EMT方面蛋白质天冬酰胺含量过较高，天冬酰胺的隐含通过大力支持EMT有利于白血病细胞膜的波及和转回。在这些静态之中，沉默Asns或系统地耗尽天冬酰胺可愈来愈较高大肠转回。

原发透生态系统之中的甲醛小规模性也显然阻碍转回。内的极低氧区域预示着转回的几率增大，并且HIF-1和HIF-2下游的依赖性程序使极低氧白血病细胞膜再一浸润和转回。恶性肿病变细胞膜并能耗尽糖类物质被认为则会耗尽免疫细胞膜的和谷氨酰胺等燃料，致使免疫监视生态系统不佳，并显然增大波及官能恶性肿病变细胞膜活的机则会。

即使是小也则会将恶性肿病变细胞膜拘押到血液尿素之中，但这些细胞膜之中只有小部分（0.01%）很难过渡到转回官能病变。这意味着转回的主要不利因素起因在逃离原发后。耗尽锚定后的抗病毒锌反应会适度转回潜能（布3）。在指导的上皮细胞内膜膜之中，游离剥离造成了锌小规模性，致使细胞膜死亡者，除非通过在磷碱生物合成在在接地之中造成了还原成的烟酰胺腺嘌呤二核子苷碱磷碱（NADPH）可以减轻小规模性。这一在在接地备有还原成当量来其会ROS -解毒甲醛物，如衍动物。在指导之中耗尽单层包覆后，为了并能的恶性肿病变细胞膜发育，需一个锌还原成使NADPH从细胞膜质转回到线粒体。在细胞内，血流的锌生态系统使抗病毒锌部署成为阻碍转回工作效率的主要小规模性。在细胞内，血流的锌生态系统使抗病毒锌部署成为阻碍转回工作效率的主要小规模性。通过抗病毒锌剂或细胞膜内抗病毒锌在在接地的应答来可抑制锌小规模性，可有利于异种重制乳恶性肿病变和乳制品乳恶性肿病变、白血病和大肠恶性肿病变的转回。然而，十分是所有的细胞膜都易受锌小规模性的阻碍，ROS在某些静态之中显然有利于的转回。ROS的确实发挥作用显然取决于白血病的再行和型式。

岸边心脏定植是转回的另一个不利因素(布3)。定植最主要细胞膜在静止不动的透转回病又叫之中的活，并正新应答发育，从而致使药理学上显着的大转回。心脏有利于转回病又叫的激进是可变的，肠、大肠、脑部、骨是许多白血病的正要转回口腔。一些原发白血病激进于转回到特定的心脏，这种父子关系称作心脏向官能。通过肺脏和血流从原发口腔驶出岸边心脏适度暂时哪些生态系统最易起因转回，但恶性肿病变细胞膜的甲醛需与心脏生态系统错综复杂的协调也适度的起因。豚鼠大肠在在质液之中大量碱有利于白血病细胞膜α-酯戊二碱的裂解，从而通过倚赖α-酯戊二碱的蛋白质脯氨酰-4-羟化蛋白质激发纤交联。细胞膜则有游离之中过多的纤交联愈来愈较高了大肠大力支持白血病转回的潜能。相比之下其他底物，转回官能卵巢恶性肿病变细胞膜愈来愈喜欢脂质碱，这或许可以理解为什么它们经常转回到富含脂质的大网膜脂质垫。在豚鼠之中，防止脂质碱从邻近的脂质细胞膜转回到卵巢恶性肿病变细胞膜则会愈来愈较高转回发育。脂质碱锌也大力支持某些恶性肿病变细胞膜对肺脏结的定植。在这些静态之中，肺脏结内的动物活官能胆汁碱通过Yap(yes-associated protein)诱导的依赖性正Smalltalk激发脂质碱锌，可抑制Yap或脂质碱锌可愈来愈较高肺脏结转回。同样，三阴官能白血病依赖脂质碱锌来维持极其的Src商业活动，从而有利于转回。

原发官能内恶性肿病变细胞膜的甲醛两者错综复杂官能可以闭环的整体转回工作效率和心脏向官能。生命体口腔恶性肿病变细胞膜的一个亚群隐含脂质运输蛋白质CD36，它通过转换成脂质碱开展锌。CD36的隐含是这些细胞膜较高效转回肺脏结的须要和充分有条件。在一个豚鼠白血病静态之中，恶性肿病变细胞膜表现出新阻碍转回口腔的两者错综复杂官能甲醛特官能，转回到甲状腺需依赖性Hif-1碱血清素激蛋白质-1(Pdk1)，它有利于对减压的直接影响。在生命体乳恶性肿病变之中，脑部转回又叫富含与锌磷碱化方面的基因序列集，在豚鼠静态之中可抑制锌磷碱化可愈来愈较高向神经组织而不是大肠的转回。这些辨认出新结论新论断特定的甲醛直接影响有利于了乳恶性肿病变的心脏向官能。这些辨认出新结论新论断特定的甲醛直接影响有利于了乳恶性肿病变的心脏向官能。同样在乳恶性肿病变之中，单羧碱运输蛋白质-1（MCT1）的隐含表述了不具较高转回工作效率的细胞膜亚群。在较高血压来源的异种重制物和同基因序列静态之中，MCT1倚赖的乳碱运输无需乳恶性肿病变细胞膜维持细胞膜内pH和锌还原成率，大力支持磷碱生物合成在在接地和减轻锌小规模性。

转回细胞膜驶出岸边心脏和出新现大转回错综复杂的冬眠期差别很大。仅当将已故供者的大肠重制到免疫可抑制的较高血压细胞内时，才通过观察到囊状前列腺恶性肿病变向大肠转回，这结论新论断免疫活官能宿主的冬眠期不具体。恶性肿病变细胞膜如何在长时在在冬眠期在在活还不只不过可信。当用细胞内同样来鉴定不具潜伏期的恶性肿病变细胞膜时，这些表现出新类似于小鼠膜和祖细胞膜的静态完全。在豚鼠甲状腺恶性肿病变静态之中，从已成立的之中去除致恶性肿病变官能Kras，辨认出新有一部分细胞膜活并很难繁殖。相比之下kras隐含的细胞膜，这些冬眠细胞膜表现出新愈来愈较高的OXPHOS，并且可抑制OXPHOS可以愈来愈较高复发。虽然这个静态从未审计转回，但它确实结论新论断冬眠期在在甲醛倚赖官能的起因转变。一旦冬眠细胞膜开始转化，牵涉动物量同化的裂解甲醛在在接地显然被应答，从而大力支持向大转回的的发展(布3)。大转回病变之中促发育甲醛局域网确实各不并不相同于原发值得促使研究课题。

4 依赖性甲醛原因

传统论调认为包含可阐述的、固有的甲醛在结构上。但到在此之前为止，这一想法还从未造成了普通生命体白血病不具普遍和可得出的甲醛替代疗法。上述论调结论新论断，恶性肿病变细胞膜的甲醛是迅捷且两者错综复杂的，很难号召白血病演进每一次之中起因的转变。那么，我们应该如何优先考量潜在的甲醛转变，以便促使研究课题和开发取而代之疗程新方法呢?

一个引人注目但愈来愈为举足轻重的阻挠机则会牵涉基因序列表述的甲醛起因转变，这些起因转变适度转成。最直接的例子是甲醛蛋白质的基因序列突变，它永久官能地起因转变细胞膜甲醛，有利于恶官能的过渡到。在此之前，AML之中的IDH1和IDH2基因序列突变最能说明这一方式则而。这两种基因序列的小鼠膜基因序列突变都则会致使细胞膜对由此造成了的甲醛转变造成了全方位和持久的倚赖官能。这些都是依赖性疗程的观赏人的了当。基因序列突变型IDH1和-2类固醇在AML较高血压之中的药理学早就取得属实，在此之前早就开展本体的药理学试验性，除了其表型基因突变畸变则有，D-2HG还可抑制近似于甲醛局域网之中的蛋白质。这些蛋白质最主要造成了谷氨碱以裂解衍动物的转氨蛋白质，使IDH基因序列突变的囊状病变易受谷氨碱消除和锌小规模性愈来愈较高的阻碍。这显然为IDH1和IDH2基因序列突变备有疗程机则会。

FH和SDH基因序列突变也则会造成躯干甲醛极其。这些基因序列突变抑止了TCA周期的永久官能正组，并在药理学前静态之中致使了许多甲醛转变。除了在TCA尿素之中的发挥作用则有，SDH和FH原因的恶性肿病变之中较高标准的琥珀碱和富马碱损害相合正组DNA的复建。这种复建在在接地需倚赖酯戊二碱的赖氨酸质去N-蛋白质KDM4A和KDM4B。与D-2HG一样，琥珀碱盐和富马碱盐在较高浓度下可抑制倚赖α-酯戊二碱蛋白质，最主要KDM4A和KDM4B。考虑到FH和SDH的恶性肿病变细胞膜之中无效的DNA复建使它们对抑制DNA复建的抗病毒生素敏感。

研究课题甲醛正Smalltalk在抗病毒药官能完全之中的发挥作用也显然造成了取而代之药理学机则会。获取官能疗程抵挡病毒是致使白血病方面死亡者的一个主要小规模性，而甲醛起因转变显然致使疗程抵挡病毒。通过可逆的非基因序列突变同样性在细胞膜毒官能疗程之中活的耐受性抗病毒生素的持久细胞膜就是一个例子。在各种细胞膜毒官能疗程和白血病型式之中，这种持久完全倚赖于衍动物衍动物物蛋白质4 (GPX4)，一种脂质衍动物物蛋白质。可抑制GPX4则会抑止持久官能细胞膜之中脂质衍动物和死亡者，并降极低对细胞膜毒替代疗法有抵挡病毒力的的复发。

在某些只不过，恶性肿病变细胞膜和透生态系统错综复杂的甲醛相互发挥作用有利于了疗程抵挡病毒。非小细胞膜大肠恶性肿病变的甲醛特官能可以通过正组游离细胞膜抑止对EGFR类固醇的致病官能。恶性肿病变细胞膜分泌的乳碱抑止邻近的成纤维细胞膜分泌肠细胞膜发育系数，应答恶性肿病变细胞膜上的依赖性酪氨碱激蛋白质c-MET。因此，即使在EGFR类固醇存有的只不过，恶性肿病变细胞膜也能维持致恶性肿病变回波。PDAC细胞膜还借助透生态系统有利于致病。PDAC抑止的巨噬细胞膜极化致使巨噬细胞膜拘押脱氧胞苷，竞争官能可抑制化疗抗病毒生素吉西他滨，降极低其。

有些抗病毒生素招致胸部甲醛畸变，使疗程反应会复杂化。PI3K类固醇可抑制神经和其他民在在组织的进食，致使给药后血糖升较高和甲状腺血糖拘押。血糖激增应答了之中的PI3K回波，管制了PI3K类固醇对发育的发挥作用。将豚鼠置于极低淀粉、生酯素食之中，可减缓伴随PI3K可抑制的糖尿病和血糖拘押，从而愈来愈较高PI3K类固醇对发育的。

在白血病的发展晚期的研究课题之中，恶性肿病变细胞膜对OXPHOS的倚赖官能增大。如上所述，如上所述，细胞内经历致恶性肿病变官能Kras长期撤药的豚鼠PDAC细胞膜需OXPHOS才能从冬眠之中恢复。在慢官能肺脏细胞膜官能大肠恶性肿病变之中，对venetoclax（抗病毒凋亡蛋白质B细胞膜肺脏病变2（BCL-2）的类固醇）的获取官能致病牵涉线粒体质量增大和OXPHOS愈来愈较高。可抑制OXPHOS可愈来愈较高指导物之中和细胞内的venetoclax敏感官能。锌磷碱化还可有利于急官能髓官能大肠恶性肿病变豚鼠静态对阿糖胞苷的抗病毒甲醛发挥作用。阿糖胞苷处理后的细胞膜和已有的不具阿糖胞苷天然抗病毒官能的细胞膜都表明出新愈来愈较高的锌磷碱化。阿糖胞苷对AML荷病变豚鼠的疗程保留了较高标准OXPHOS的细胞膜，并且阿糖胞苷致病细胞膜对OXPHOS类固醇敏感。在此之前尚能不可信为什么细胞膜在白血病的发展每一次之中对锌磷碱化的倚赖官能愈来愈较高，以及在所有只不过其潜在同样性确实并不相同。然而，这种形式的甲醛正塑值得促使研究课题，在豚鼠静态之中不具有效性的锌磷碱化类固醇在此之前早就开展第1收尾药理学试验性。

受制于这一在在接地在许多其他民在在组织之中是如此正要，OXPHOS类固醇的疗程可视确实足够宽?这是一个悬而未决的弊端。不太可能报道的OXPHOS类固醇对指导的恶性肿病变细胞膜的毒官能比未转成的细胞膜或其他不具甲醛特官能的恶性肿病变细胞膜愈来愈强，这使得它们很难太少OXPHOS的损伤。令人鼓舞的是，这些抗病毒生素还能可抑制豚鼠细胞内易感的发育，采用的剂量短期内不具极佳的耐受性官能。在此之前，我们还不真的确实可以在大型动物和生命体额头小规模给药，以及抗病毒生素对心脏、神经、神经组织和其他耗氧心脏的副发挥作用。

类似的弊端也出新现在其他正塑的通路上，十分局限于。谷氨酰胺进食是体则有指导的恶性肿病变细胞膜的一个协同不同之处，最初在此之后采用谷氨酰胺类似物(DON)在细胞内依赖性这一甲醛在在接地。DON通过可抑制以谷氨酰胺为底物的多种蛋白质，杀死恶性肿病变细胞膜，但对大肠肠道和其他民在在组织不具毒官能，管制了其药理学运用。但是不太可能DON的一个类似物，JHU083，是一种在透生态系统之中被应答的前药，改善了疗程可视。在同基因序列豚鼠静态之中，该抗病毒生素显著降极低了细胞膜对谷氨酰胺的耗尽，可抑制了恶性肿病变细胞膜的发育，增大了透生态系统之中T细胞膜对谷氨酰胺和其他糖类物质的可借助官能。这造成了了强悍的抗病毒免疫，致使转变成。

将甲醛替代疗法运用到药理学实践之中，最有显然从抗病毒生素之中获益的较高血压的具体是一个弊端。即使有特异的、有效性的、耐受性极佳的类固醇，错综复杂的甲醛两者错综复杂官能也使这一每一次变得困难。在此之前迫切需很难愈来愈好地得出治果的动物标志物，一些甲醛表型研究课题的发展提示了几种显然的在在接地。首先，IDH1-和IDH2基因序列突变体之中2-HG的造就是一个引人注目的例子，其之中甲醛物直接表明了致恶性肿病变的转子小规模性和潜在的疗程策略(布4)。质子磁共振核磁共振可以无创2-HG在IDH基因序列突变型囊状病变之中的总质量，通过纵向2-HG测量得出传染病的发展和疗程反应会。在药理学试验性之中，诊断时可样品到2-HG的可的单接受基因序列突变型IDH类固醇。

但是，大多数甲醛替代疗法考虑到动物标志物，常规分子结构分析新方法（例如DNA和RNA脱氧核子糖核子酸）多半被证明不足以代表甲醛。但是甲醛示踪剂可以原处审计的甲醛（布4）。13C示踪剂可以糖类物质，例如和乳碱，从而结论新论断清晰的甲醛在在接地。在非小细胞膜大肠恶性肿病变较高血压和豚鼠细胞内静脉滴注13C -乳碱，辨认出新有转回的激进，这需豚鼠细胞内倚赖于MCT1的乳碱运输。标记有13C的示踪剂也可以通过采用超极化磁共振显像(MRI)开展无创通过观察，如在碱和乳碱错综复杂转回的超极化13C。在生命体恶性肿病变之中，分级与MCT1隐含及切除过超极化13C 的碱后13C 乳碱显像方面。MCT1类固醇正处于药理学开发收尾，这些研究课题提出新了具体哪些较高血压将从之中受益的新方法。

最后，取而代之PET核子酸表明了跟试验性疗程方面的甲醛的在结构上。尽管18-FDG早就在药理学学之中普遍采用了40年，但它还从未被用做得出对特定甲醛疗程的应答效果。一种取而代之核子酸18F-BnTP，在之中的累积与其对OXPHOS的倚赖素质成正比。在豚鼠大肠恶性肿病变静态之中，无论确实进食18FDG，18F-BnTP显像都能得出OXPHOS可抑制的敏感官能。因为小规模开展谷氨酰胺蛋白质类固醇试验性，样品谷氨酰胺进食的PET示踪剂不太可能在白血病之中普遍运用。之中，谷氨酰胺蛋白质很难将谷氨酰胺转成为谷氨碱，谷氨酰胺蛋白质类固醇降极低谷氨碱增大谷氨酰胺。在豚鼠白血病静态之中，在谷氨酰胺蛋白质可抑制急官能期后，用PET和其他新方法都很难样品到这些起因转变。

揭示

不太可能关于白血病甲醛的研究课题主要较高度重视于审计人和豚鼠透生态系统之中的甲醛表型。这使得人们对在在的甲醛两者错综复杂官能有了愈来愈多的认识，扩展了甲醛倚赖的范围，胜过了在指导之中相互竞争甲醛的当今在在接地。证据还结论新论断，甲醛表型随着白血病的的发展而演化成，在疗程抵挡病毒和转回的背景下出新现了取而代之倚赖父子关系。预见的研究课题应促使探讨这些新出新现的甲醛转变，并建筑设计出新针对这些转变的疗程新方法。这将需科学研究静态，并且该静态很难无需研究课题者分离和操纵正要的细胞膜亚群，例如冬眠的小规模官能细胞膜和转回级联反应会之中早先的细胞膜。本文还得出了在细胞内审计和量化生命体白血病甲醛表型的新方法，最主要甲醛组学、同位素研究课题和甲醛显像各个方面的促使的发展。这些研究课题最终将使药理学学家很难根据较高血压特定的甲醛调整疗程策略。

零碎出新处：

Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ. Metabolic reprogramming and cancer progression.Science. 2020 Apr 10;368(6487). pii: eaaw5473. doi: 10.1126/science.aaw5473.