协同抗逆转录接种疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制效用HIV-1在病症外周血中的的接种储存用量进而不小程度上迟滞艾滋病毒病症的生命周期，但HIV-1潜藏在戈（latent reservoir）的不存在使得接种在强而有力的药物治疗压力下仍设法不间断接种（persistence），所以如何彻底拔除HIV-1潜藏在戈已成为当之前痊愈艾滋病毒的首要障碍。近十年研究课题职员致力于HIV-1一般而言痊愈（functional cure）的方法有，旨在通过不同除此以外逐步增加并再度拔除精子接种潜藏在戈，从而使得病症在中的断cART后，接种储存用量能获得长期掌控而不愈演愈烈震荡。这其中的最具实用价值的方法有之一被称作“shock and kill”，即通过开发和应用领域高效更高毒的潜藏在逆转因子（latency reversing agents， LRAs）效用于潜藏在戈细胞内中的的HIV-1之前接种（provirus），使得恒定状态的潜藏在戈细胞内尽可能再次大用量解码接种，能用致细胞内发炎效应（cytopathic effects， CPEs）及抗体转发再度设法伤并拔除。
然而，研究课题推断出被给予厚望的LRAs虽然能在体外和精子有效性效用于潜藏在的HIV-1，但潜藏在戈细胞内并最后获得减小。换言之，所谓依靠LRAs以增加潜藏在戈的方式而不存在理论和/或应用领域上的偏低。以后的研究课题推断出，HIV-1潜藏在接种的细胞内不存在一套特有的功能以对抗对敌，从而平稳了接种潜藏在戈的不存在。因此，寻求HIV-1如何基因强调细胞内自营以减低其存留开放性（viability），以及如何打破此种基因强调，对于促使冗余“shock and kill”一般而言痊愈方式而至关举足轻重。
据悉，Science Advances在线发表了美国俄亥俄佐治亚理工学院Wexner医疗机构Jian Zhu副教授制作团队的科研成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一所写 Dawei Zhou）。研究课题推断出，细胞内存留及细胞内周期基因强调嘌呤Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固潜藏在接种细胞内以免受对敌起到更为重要基因强调效用。
作为细胞内有丝分裂举足轻重的“哨点”分子结构（checkpoint），PLK1在非分裂细胞内中的的功能，尤其是加入基因强调细胞内存留与抗衰老之外同样值得注意。Jian Zhu制作团队推断出，HIV-1通过初始接种（de novo infection）和潜藏在效用于（reactivation from latency）两种接种解码方式仅能显着减低PLK1在HIV-1天然诱导内——原代CD4+ T细胞内中的PLK1的酶强调用量，同时推断出HIV-1 Nef酶加入了PLK1的酶挂钩。研究课题职员促使探究了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）频率自营挂钩PLK1的酶准确度。偏低之处研究课题表明，HIV-1依赖开放性的PLK1酶准确度减低得益于加强了酶的SUMO化（SUMOylation），同时抑制效用了泛素化（ubiquitination）以及酵母一个大（proteasome）加入的降解。SUMO化PLK1愈演愈烈入核并在核内有数，平稳并减低酶准确度的同时也增强了细胞内存留频率（cell survival signaling）。
在此基础上，研究课题职员推断出通过药物骨骼肌PLK1以及敲更高PLK1强调仅能有效性加强HIV-1可借的细胞内死亡，而在缺陷HIV-1解码的细胞内里，PLK1的骨骼肌与敲更高仅未曾造成明显细胞内死亡。此结果表明PLK1的不存在以致于了HIV-1解码所诱发的CPEs，而打破此种以致于，接种设法有利于可借细胞内对敌。促使的研究课题表明，能用LRAs以效用于潜藏在的HIV-1，PLK1的药物骨骼肌尽可能明显减小HIV-1阳开放性病症外周血恒定CD4+ T细胞内（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1潜藏在戈的主要据点）中的接种潜藏在戈的容用量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1加入减低潜藏在细胞内生存开放性，对抗细胞内死亡，平稳潜藏在戈之外起到举足轻重的基因强调效用，而骨骼肌PLK1则可有效性特别设计HIV-1潜藏在戈细胞内的拔除，这对今后促使围绕HIV-1一般而言痊愈研究课题起到了积极的指导效用。
举例来说，虽然HIV-1不是一种十分相似的致胃癌接种（oncovirus），但艾滋病毒病症由于抗体缺陷，易诱发诱发众多艾滋病毒定义开放性乳胃癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如戈波西肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发开放性血清素帕金森氏症（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非白血病帕金森氏症（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及之外肺胃癌（lung cancer）、肝胃癌（liver cancer）、口腔胃癌（oral cancer）、胃癌（ cancer）等在内的非艾滋病毒定义乳胃癌（non-ADCs， NADCs）。研究课题推断出绝大部分上述乳胃癌伴随有PLK1的异常挂钩，而PLK1现今已作为举足轻重的乳胃癌治疗靶点来顺利进行抑制效用剂开发和药理学打压。因此，本研究课题的另一个亮点在于探究了对于艾滋病毒病症，协同PLK1抑制效用剂与cART顺利进行治疗的潜在可行开放性与举足轻重内涵。理想情况下PLK1抑制效用剂一之外尽可能打破HIV-1潜藏在细胞内对抗对敌的固有功能，特别设计潜藏在戈细胞内的拔除，另一之外也会遏制乳胃癌的加剧与肆虐，起到一箭双雕之功效。因此，今后的研究课题应着眼于精子科学研究课题及药理学测试（clinical trials），评估PLK1抑制效用剂与cART协同使用的有效性开放性。
美国俄亥俄佐治亚理工学院Wexner医疗机构病理系Jian Zhu副教授为本文点对点所写。博士后研究课题员Dawei Zhou为本文第一所写。马萨诸塞所学校波士顿医学院Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯乳胃癌研究课题组Jun Qi以及诺华（剑桥）工程学研究课题院Jay Bradner加入合作。
原始引自：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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